在制药行业，“双十定律”长期困扰着全球药企——研发一款新药，平均需耗时10年、耗资10亿美元。新药研发须经历药物发现、临床前研究、临床试验、药品审评及上市后监测五大阶段，其中临床阶段尤为关键。根据Nature子刊的数据，临床试验成本占整个研发过程的63%，远高于前期药物发现阶段。而新药从二期临床到三期临床的转化率仅约28.9%，大量在早期看似数据良好的药物，在推进至大规模临床时遭遇失败，造成数亿美元的沉没成本。
大型药企面临的核心挑战并非资金不足，而是缺乏“确定性”——在动物模型上验证有效的药物，能否在人体上重现疗效？早期实验中被忽略的微小异常，是否会在临床试验中演变为严重问题？在这一背景下，一家名为“自然常数”的生物科技企业，正尝试以AI跨物种真实世界模型切入这一核心痛点，在大规模临床资金投入之前，为药企提供更具确定性的决策依据。
值得一提的是，近日，在AI制药领域持续加码的华兰股份（301093.SZ），其子公司灵擎数智以自有资金2.05亿元增资入股自然常数，进一步拓展了华兰股份该领域的业务布局。
全球唯一的全生命周期数据，构筑不可复制的技术壁垒
自然常数的技术路径，建立在一个核心前提之上：小鼠与人类的基因同源性超过90%，且生命周期极短，人类数十年的衰老过程在小鼠身上数月即可观测。这使得小鼠成为模拟人类生物学规律的理想模型。
自然常数独家引进了瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）Johan Auwerx教授主导建立的HDP（健康寿命多样性计划）小鼠组织库。据悉，该数据库几乎覆盖所有小鼠品系，涵盖23种器官组织、约12.5万个组织样本，可生成约3PB（1PB=1024TB）规模的超高深度、多模态组学数据。与常见的疾病模型小鼠数据不同，HDP项目历时约5年，通过让小鼠在健康饮食、正常活动条件下自然死亡，定期收集样本，完整记录了哺乳动物从健康到衰老的全生命周期演化过程。笔者致电自然常数创始人黄小鲁了解到，“大部分研究者都是用小鼠的疾病模型来收集数据，很少有人花这么大精力养5年的小鼠让它自然死亡。”他指出，这套数据构成了描述哺乳动物真实生物学规律的基线。
黄小鲁指出，在AI时代，算法和算力可以通过资金获取，但这种由顶尖科学家历时数年、投入数千万瑞士法郎精细设计并执行的活体生命演化数据，具有极高的稀缺性与不可复制性。而这也构成了自然常数的核心壁垒。
不仅限于数据，在算法层面，自然常数同样走出了一条差异化路径。黄小鲁向笔者介绍，当前主流的AI生物模型大多采用语言模型架构，将基因视为token、将细胞视为一段话，通过预测“下一个词”来推断生物学现象。“但语言模型学的是生物学的语法，我们学的是生物学的规律。”他表示，自然常数采用的是真实世界模型的技术路线，旨在从数据中学习生物学的底层规则，而非仅仅拟合已有的文本描述。
依托这套数据与算法体系，自然常数将静态的生物标志物连接为动态的生命演化轨迹，构建出一套哺乳动物的“健康演化地图”。当药企输入候选药物的早期实验数据时，模型能够将其投射到这一参考体系中，识别传统方法难以察觉的潜在风险——例如药物在改善某一指标的同时是否对其他器官产生代偿负担，患者的积极响应是否为真实疗效而非安慰剂效应等。在此基础上，自然常数的模型能够输出该候选药物进入后续临床阶段的成功概率预测，并提供失败风险的具体分析报告和优化后的临床设计方案。
聚焦临床二期决策环节，商业模式清晰可期
以数据与算法为壁垒，自然常数的核心介入点，正是新药研发中成本最高、失败率也最高的临床二期到三期决策阶段。因为一期数据已经产生，药企需要判断数据的真实性与有效性，作出“投不投二期/三期数亿美元级预算”的决策。
在商业模式方面，自然常数面向全球药企提供临床管线的风险预测与方案优化服务。全球每年有4000个以上药物项目进入临床二期到三期的决策阶段，药企通过购买分析服务，有望在投入大规模临床预算前获得更可靠的决策参考，降低后续试验的失败风险和资金投入。若以此类项目250万至300万美元服务费测算，全球该领域的市场规模就将达到100亿至120亿美元。而自然常数正是该领域的头部企业。
不仅如此，自然常数的模型还具备对失败管线进行重新评估的潜力。临床失败并不等同于药物无效，部分管线的失败源于入组标准不当、给药方案偏差或观察窗口错位等临床设计问题。自然常数的模型可用于识别这类被低估的药物资产，为其重新设计更精准的临床方案。
这一思路，在行业内已有类似的成功案例：莫洛替尼最初由吉利德开发用于治疗骨髓纤维化，但因在缩脾核心指标上未显著优于标准疗法而被搁置。2018年，Sierra Oncology仅以300万美元首付款购入该管线，并发现其虽缩脾效果一般，但能通过抑制ACVR1蛋白独特改善患者贫血。Sierra据此重新设计针对伴有贫血的骨髓纤维化患者的Ⅲ期试验并取得成功，最终于2022年被GSK以19亿美元全现金收购，实现首付款层面超过600倍的价值跃升。
着眼未来，自然常数的前景或不止如此。随着更多药物与生命周期数据的积累，模型精度有望持续提升。自然常数的出现，更标志着药物研发正从“试错范式”，跨入“预测范式”。值得一提的是，Johan Auwerx教授在线粒体代谢与长寿机制领域拥有数十年学术积淀，自然常数在抗衰老医学等前沿方向亦具备进一步拓展的潜力，有望从多因素协同网络的角度为衰老研究提供新的方法论支撑。（CIS）
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